Pharmacochimie

Synthèse de nouveaux ligands de la voie Hedgehog

Objectifs scientifiques :

Depuis plusieurs années la voie de signalisation Sonic Hedgehog (Shh), cruciale dans l'embryogénèse, suscite l'intérêt des communautés biologistes et biochimistes. Dans la plupart des tissus elle est réprimée, sauf dans les cellules hématopoïétiques. Par contre, elle est anormalement active dans une grande variété de cancers. De part sa faible activation, elle devient une cible de choix pour les thérapies anticancéreuses car elle ne devrait engendrer que de faible effets secondaires. Cette voie de signalisation est dépendante de l'activation d'un récepteur membranaire couplé aux protéines G nommée Smoothened (Smo), localisée dans la ciliature primaire. En collaboration avec l'un des meilleurs groupe français dans le domaine, celui du Dr M. Ruat situé à Gif-sur-Yvette, et avec l'aide des groupes italiens des Drs Manetti et Taddei il a été possible d'identifier par criblage et sélection rationnelle un antagoniste possédant une activité micromolaire, le MRT-10 une acylthiourée. L'optimisation de cette structure originale doit permettre d'une part d'en améliorer l'activité et d'autre part de comprendre le mécanisme d'action associer à ce type de molécules.

Résultats significatifs récents :

Plus de 80 analogues du MRT-10 ont été synthétisés ce qui a conduit à une molécule antagoniste de la voie ayant une affinité nanomolaire, le MRT-83 une acylguanidine. Dans le même temps, nous nous sommes intéressé à la possibilité d'identifier un agoniste de la voie en utilisant la même méthodologie que pour la découverte du MRT-10. Un criblage in-silico d'un pharmacophore obtenu à partir d'agonistes existants a été effectué et ainsi il a été possible d'identifier un nouvel agoniste de la voie Hedgehog, le GSA-10 un dérivé de quinolinecarboxamide. L'étude du mode de liaison de ces deux molécules (MRT-83 et GSA-10) sur Smo a permis de démontrer que ce récepteur possède au moins deux sites de liaison et qu'une molécule dérivé du MRT-83, le MRT-92, recouvre ces deux sites.