Méthodologie - Synthèse


Nouvelles Méthodologies de Synthèse autour du Palladium : Accès à des Squelettes de Molécules Bioactives

Contexte Scientifique

L’élaboration de synthèses rapides et efficaces de molécules organiques complexes à partir de substrats de départ simples et utilisant un minimum d’étapes constitue un véritable enjeu de la chimie organique contemporaine. Celle-ci nécessite le développement de nouvelles méthodologies. Compte tenu des progrès considérables apportés par l’utilisation de métaux de transition, la chimie métallocatalysée par les métaux de transition apparaît comme un outils de choix. Des stratégies élégantes répondant aux contraintes « d’économie d’étapes et d’atomes » et de stéréosélectivité ont ainsi été développées. Elles permettent notamment la formation de plusieurs liaisons C-C, dans des conditions douces et généralement catalytiques, en une seule étape "one-pot", offrant un accès simple et rapide à des composés fonctionnalisés. Les complexes de palladium sont parmi les plus étudiés et les plus utilisés. La cyclocarbopalladation a ainsi émergé en tant que méthode potentielle pour la synthèse de composés polycycliques en une seule étape. La chimie développée à ce jour autour de la cyclocarbopalladation fait entrevoir des perspectives prometteuses capables de relever des défis de la chimie organique compte tenu de sa capacité à créer de nouvelles applications jusqu’ici inattendues (Schéma 1).

 4-exo-dig schéma 1

L’objectif de nos travaux est la mise au point de nouvelles réactions en cascade incluant la réaction cyclocarbopalladation 4-exo-dig pouvant permettre l’accès rapide à des squelettes de polycycles originaux présents dans un certain nombre de produits naturels. La simplification de la structure de certaines molécules naturelles actives peut ainsi permettre l'accès à des analogues présentant des activités biologiques identiques ou même supérieures. Ainsi, la diversité des substrats de départ associée à une simplification des structures rend possible la constitution de bibliothèques de molécules originales.

 

Travaux Actuels

Notre laboratoire développe actuellement une nouvelle méthode de réaction en cascade faisant intervenir une succession de deux réactions de cyclocarbopalladation (4-exo-dig et 5-exo-dig) suivie d'une électrocyclisation à 6 électrons p ou à 8 électron p (schéma 1). Cette cyclisation intramoléculaire est une méthodologie intéressante puisqu'elle permet en une seule étape avec de bons rendements d'obtenir des systèmes polycycliques particulièrement tendus comportant le motif cyclobutènediol présent par exemple dans une nouvelle génération de composés très tendus, les fenestradiènes. Deux voies sont possibles pour accéder à ces molécules remarquables comme indiqué ci-dessous sur le Schéma 2

 jean schema 2

Une autre façon de valoriser la puissance d’utilisation de la réaction de cyclocarbopalladation 4-exo-dig est illustrée par la synthèse d’analogues de la famille des taxanes dont l’un des membres les plus connus pour ces propriétés antio-cancéreuses est le Taxol (Schéma 3).

schéma 3 Taxol

 


Réactions Métallo-catalysées pour la Synthèse d'Hétérocycles Soufrés

Le soufre représente un élément essentiel pour l’industrie pharmaceutique. On dénombre en effet plusieurs composés soufrés parmi les médicaments les plus prescrits et vendus actuellement dans le monde et notamment contenant dans leur structure un hétérocycle soufré (e.g. Plavix®, Seroquel®, Cymbalta®, Raloxifene®).

 Ce programme de recherche regroupe plusieurs projets autour de la thiochimie ayant comme but de développer de nouvelles méthodologies de synthèse pour accéder à partir de substrats organosoufrés simples à des molécules complexes (en particulier des hétérocycles soufrés), hautement fonctionnalisées. Les synthèses sont basées sur des réactions métallo-induites économes d’atomes (réactions en tandem, cascades, multicomposantes, activation C-H) et permettent l’accès à une large diversité moléculaire de nouveaux composés soufrés pour des applications à visée thérapeutique.


Résultats significatifs récents

Palladium-catalyzed Domino Reactions for the Synthesis of Sulfur-based Heterocycles

Cyclocarbopalladation/cross-coupling cascade reactions were applied for the first time in a sulfur series and represent an efficient route to access sulfur heterocycles. Stille or Suzuki-Miyaura cross-coupling was successfully used as the final reaction. The products are original benzothiolane and isothiochromane scaffolds with a stereodefined tetrasubstituted exocyclic double bond. To illustrate the application of this method to the synthesis of bioactive molecules, a sulfur analogue of the anticancer agent tamoxifen was prepared as a potential selective estrogen-receptor modulator.

 

cascade soufre palladium


Chimie Organométallique Appliquée aux Hétéroatomes Cyanés

Aujourd'hui, un réel besoin existe pour de nouvelles transformations chimiques (plus écologiques, plus sûres, moins coûteuses) ainsi que pour des molécules originales présentant des structures inédites (impliquant potentiellement de nouvelles propriétés ou permettant une modulation fines de celles déjà identifiées).
Afin de participer à l'effort général réalisé pour faire face à ces deux objectifs majeurs, nous proposons d'utiliser les transformations organométalliques à des substrats sous-exploités, à savoir les hétéroatomes cyanés (cyanates, thiocyanates et cyanamides).

Ce projet pourrait mener potentiellement à la découverte de nouveaux concepts et de nouvelles approches pour la construction de liaisons chimiques ainsi qu'au développement de nouveaux outils pour la synthèse organique.
Les réactions développées pourront être appliquées à de substrats  judicieusement élaborés afin de générer des molécules inédites qui seront ensuite soumises à l'expertise de partenaires d'autres disciplines (biologie, physique, matériaux, ...) afin de potentialiser les nouvelles propriétés potentielles inhérentes à ces nouveaux outils moléculaires.

 
Résultats significatifs récents

Copper-mediated oxidative cyanation of heteroatoms

The practical and mild aerobic oxidative CuCN-mediated cyanation of thiophenols and diaryl disulfides was investigated. The reaction was performed in air at room temperature and reached aromatic thiocyanates in moderate to good yields starting from a broad range of diversely functionalized substrates.

 

cyanation de soufre méfiée au cuivre

 

Aerobic Copper-Mediated Domino Three-Component Approach to 2-Aminobenzothiazole Derivatives

An unprecedented three-component reaction involving a 2,2′-diaminodiaryl disulfide, copper cyanide, and an electrophile is described. This transformation is based on an oxidative copper-mediated S-cyanation as a key step and involves a cyanation/cyclization/acylation domino sequence enabling a rapid and efficient synthesis of diversely substituted 2-aminobenzothiazole derivatives. Notably, this reaction proceeds via an original mechanism involving an intermolecular migration of the acyl group.



Hydroformylation et Procédés Domino

In the last time the group is working on the development of new synthetic routes towards nitrogen heterocycles within the concept of step economy.  To achieve this goal, we have developed a method based on hydroformylation, a fundamental reaction in homogeneous catalysis, which was used to triggered domino reactions. 

A. In the first time, we have developed a methodology of synthesis of piperidine core via a hydroformylation of homoallylazides (Scheme).

hydroformylation

Unexpectedly, homoallylic azide allows to obtain the corresponding d-azidoalkyl aldehydes in the hydroformylation conditions.
Thus, we have synthesized original way (S)-anabasine, (S)-nicotine and (±)-sedamine.

B. In the second time, we have studied the hydroformylation of linear amide features a vinylacetamide and an additional nucleophile (Scheme). The transient N-acyliminium ion obtained after cyclohydrocarbonylation reaction can be trapped by various nucleophiles to give, according to a domino process, several aza-heterocylic scaffolds.

 

hydroformylation

 

Our strategy allows full control over product formation: by fine-tuning of the reaction conditions, various heterocycles can be obtained from simple, readily available materials from the feedstock. Moreover, complex, aza-polycyclic systems can be efficiently built in a diastereoselective fashion.

C. Still in respect to the step economy concept we have developed a multi-component domino reaction based on the hydroformylation between H2, CO, an unsaturated carboxylic acid derivative and a bi-nucleophile (Scheme).

 

hydroformylation

 

From O-succinimydil ester of vinylacetic acid and either amino-acid, amino-alcohol or aromatic amine, this reaction allowed to deliver fused heterocycles in single step and with good diastereoselectivity.