Pharmacologie de l'inflammation

Responsable scientifique

Nelly Frossard, Directeur de Recherche Inserm

Problèmes scientifiques abordés

Nous recherchons de nouveaux mécanismes dans les maladies inflammatoires, avec un focus particulier sur les voies aériennes (asthme, BPCO, bronchiolite oblitérante post-transplantation) et les allergies (dermatite atopique, rhinite allergique). Nous utilisons des molécules innovantes synthétisées par les chimistes de l’équipe pour comprendre mieux les mécanismes de l’inflammation et la modifier dans une perspective cognitive ou/et thérapeutique. Nous envisageons le développement thérapeutique des molécules actives. Nous abordons ces questions selon trois thématiques principales en projet :

 

  • Thématique 1 : Neutraligands de chimiokines. Cette nouvelle perspective thérapeutique cible les chimiokines (les ligands) : des petites molécules chimiques sont capables de se lier à la chimiokine, neutralisant ainsi la liaison à ses récepteurs (RCPG) ; ceci permet de réduire l’inflammation. Ce mécanisme d’action novateur contourne le problème de spécificité des antagonistes des récepteurs de chimiokines développés jusque là par l’industrie pharmaceutique. Nous avons identifié des molécules neutralisant les chimiokines « les neutraligands » actifs biologiquement. Le travail est organisé en différentes phases de pharmacologie préclinique et pharmacocinétique/ADMET (Plateforme TechMedIll www.pcbis.fr/fr/TechMed-IntroductionPresentation). Nous mettons en œuvre des modèles cellulaires et des modèles intégrés de maladies inflammatoires (asthme, dermatite atopique, BPCO, hyperéosinophilie).

 

  • Thématique 2 : Inhibiteurs de MSK1. Nous identifions de nouveaux inhibiteurs de la kinase nucléaire MSK1. La phosphorylation de NF-KB par MSK1 permet sa liaison au site KB des promoteurs de gènes inflammatoires et leur transcription. Nous validons leur effet sur fibroblastes pulmonaires humains en culture et in vivo dans le développement de la bronchiolite oblitérante après transplantation pulmonaire (modèle de transplantation trachéale hétérotopique) et dans des modèles d’inflammation des voies aériennes.

 

  • Thématique 3: Nous étudions les effets délétères de la prise chronique de ß2-agonistes dans l’asthme. Une hyperréactivité bronchique est en effet générée par prise continue d’un agoniste bêta2-adrénergique de longue durée d’action LABA chez la souris. Nous controns cette HRB chez une souris génétiquement invalidée pour une protéine adaptatrice du récepteur ß2-adrénergique. Nous recherchons des petites molécules chimiques empêchant l’interaction du récepteur ß2 avec cette protéine pour validation dans notre modèle d’hyperréactivité bronchique au LABA. Nous souhaitons ainsi proposer une nouvelle stratégie thérapeutique pour limiter le développement des effets secondaires des LABA.

Résultats attendus

  • Des nouveaux mécanismes d’action pour lutter contre l’inflammation chronique.

 

  • Des nouveaux concepts mécanistiques et thérapeutiques.

 

  • Des candidats médicaments pour l’asthme, la BPCO, la dermatite atopique.

Domaines d’expertise

  • Asthme, maladies allergiques (dermatite, rhinite), BPCO, transplantation pulmonaire.

 

  • Chimiokines, récepteurs de chimiokines et neutraligands.

 

  • Pharmacologie préclinique, découverte de médicaments.

 

  • Pharmacocinétique : ADME (absorption, distribution, métabolisme, élimination, toxicité des candidats-médicaments.

 

  • Méthodologie en pharmacologie des voies aériennes :
    pléthysmographie chez l’animal vigile ; Mesure de la résistance/compliance des voies aériennes par oscillations induites - Flexivent® ; histologie, histochimie, immunomarquages ; cytométrie en flux ; culture cellulaire ; polarisation cellulaire ; PCR quantitative en microfluidique ; ELISA ; Western blot.