Criblage virtuel de chimiothèques et de ciblothèques

Objectifs scientifiques

Notre Equipe a été pionnière en Europe dans la mise au point et l'utilisation de méthodes de criblage virtuel à des fins d'identification de molécules bioactives. Nous continuons ainsi à innover de nouvelles méthodes répondant à des besoins précis non couverts par les principaux éditeurs de logiciels de modélisation. Le plus souvent, ces besoins surviennent au chemin d'un projet de recherche appliqué nous amenant à considérer des développements méthodologiques.

Principaux résultats obtenus

Développement de chimiothèques et ciblothèques

L'utilisation de criblage virtuel à des fins d'identification de touches nécessite la mise au point et l'actualisation permanente de bases de données moléculaires (chimiothèques, ciblothèques). Nous avons ainsi développé et maintenons quatre bases de données à des fins diverses:

  • Bioinfo-DB (http://bioinfo-pharma.u-strasbg.fr/bioinfo): catalogue de 3.2 millions de molécules 'drug-like' commercialement disponible auprès d'une trentaine de fournisseurs et sélectionnées par nos soins (> 100 filtres). Cette chimiothèque est criblée systématiquement lors de toutes nos campagnes de criblage virtuel.
  • sc-PDB (http://bioinfo-pharma.u-strasbg.fr/scPDB): la Banque sc-PDB est un sous-ensemble de la Protein DataBank (PDB) où ne figurent que des complexes protéine-ligand droguables.  Ce portail peut être interrogé par des requêtes portant soit sur des critères chimiques (ligands, châssis moléculaire) soit sur des critères biologiques (protéines cibles). La base sc-PDB [1] est utilisée par de nombreux groupes et reçoit de l'ordre de 200 requêtes par mois venant du monde entier. Elle a été utilisée dans différentes publications pour  diverses applications : docking moléculaire, prédire, analyser et comparer des sites de liaison protéine-ligand, définir des requêtes pharmacophoriques à partir de la simple structure d'une cavité protéique, identifier des règles structurales liant l'évolution des protéines à celles de leurs ligands.
  • PharmaDB : En collaboration avec l’éditeur de logiciels Accelrys (USA), nous avons développé la plus grande base de pharmacophores (140 000) directement à partir de structures protéine-ligand issus de la sc-PDB [2]. Cette base de données est commercialisée par la société Accelrys (http://accelrys.com/products/datasheets/pharmacophore-modeling.pdf)
  • scPDBFrag : Cette base de données (http://bioinfo-pharma.u-strasbg.fr/scPDBFrag/) regroupe des fragments issus de molécules co-cristallisées avec une cible protéique et permet la sélection de bioisostères partageant les mêmes interactions avec leur cible [3].

Identification de ligands par criblage virtuel

Durant ces quatre dernières années, nous avons identifié par criblage virtuel (docking moléculaire, pharmacophore) des ligands originaux pour 4 cibles d'intérêt pharmaceutique (Tableau 1).

Récepteur IC50 (μM) Application Potentielle
FLT3 80 Douleurs chroniques
TrkC 10 Cancer
Integrine α5β1 25 Cancer
Lingo-1 25 Maladies Neurodégénératives

Tableau 1 : Ligands identifiés par criblage virtuel (2012-2014). La référence commerciale du fournisseur (indiqué entre parenthèses) est indiquée sous la structure.

Ne sont mentionnées ici que les têtes de série qui font l’objet d’une optimisation par chimie médicinale et dont les séries correspondantes feront l’objet soit d’un dépôt de brevet en 2014 soit d’une publication. Il est à noter que 4 de ces cinq cibles constituent en fait des interactions protéine-protéine (PPI) dont la recherche d’inhibiteurs de faible poids moléculaire est un enjeu majeur dans le domaine pharmaceutique :

  • Inhibiteurs de l’interaction de la cytokine FL avec son récepteur TFL3 ;
  • Inhibiteurs de l’interaction de la neurotrophine NT-4 avec son récepteur TrkB ;
  • Inhibiteurs de l’interaction entre les chaines α5 et β1 de l’intégrine α5β1 ;
  • Inhibiteurs de la dimérisation du récepteur Lingo-1.

Références

  1. sc-PDB: a 3D-database of druggable binding sites- 10 years on.
    Desaphy, J., Bret, G., Rognan, D. and Kellenberger, E.
    (2014).  Nucleic Acids. Res., doi: 10.1093/nar/gku928

  2. Receptor-Ligand-based pharmacophores: Generation and Utility assessment  in computational ligand profiling.
    Meslamani, J., Li, J., Sutter, J., Stevens, A., Bertrand, H.-O. and Rognan, D.
    (2012)  J. Chem. Info. Model., 52, 943-955

  3. scPDBFrag: a database of protein-ligand interaction patterns for bioisosteric replacements.
    Desaphy, J. and Rognan, D.
    (2014)  J.Chem. Inf. Model., 50, 1908-1918.

Collaborations

Collaborations internes

  • Dominique Bonnet (LIT, UMR 7200)

Collaborations externes

  • Valérie Schreiber (Ecole Supérieure de Biotechnologie de Strasbourg, UMR7242)
  • Sévérine Morisset (Centre de Biophysique Moléculaire - UPR 4301, Orléans)
  • Jean Valmier (Institut des Neurosciences de Montpellier, INSERM U1051)
  • Monique Dontenwill (Faculté de Pharmacie, UMR 7213, Illkirch)
  • Patrick Mehlen (Centre Léon Bérard, ISERM U1052, Lyon)
  • Adrian Stevens (Accelrys, USA)

Financements

Labex MEDALIS, FRM, SATT AxLR, SATT Conectus-Alsace, INSERM-Transfert